傳染病的對(duì)人類(lèi)的威脅一直沒(méi)有結(jié)束。過(guò)去幾年，從 COVID-19 到 MPOX 等可能重新出現(xiàn)的傳染病已造成嚴(yán)重的全球健康危機(jī)，最近的一次是 H3N2 流感病毒感染。截至2023年3月10日，印度衛(wèi)生部確認(rèn)，印度已有至少兩人死于H3N2亞型季節(jié)性流感。到目前為止，全國(guó)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)今年至少有451例H3N2確診病例。
在中國(guó)，在家禽和野鳥(niǎo)中觀察到 H3 型 亞型禽流感病毒 (AIV) 的高流通。許多研究報(bào)告了 H3 與多種神經(jīng)氨酸酶 (NA) 亞型的組合，特別是 H3N2 和 H3N8。
近日，來(lái)自荷蘭的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，自 1968 年大流行開(kāi)始后，H3N2 甲型流感病毒逐漸適應(yīng)了高親和力的人類(lèi)受體結(jié)合和進(jìn)入特異性。該研究題為“H3N2 influenza A virus gradually adapts to human-type receptor binding and entry specificity after the start of the 1968 pandemic”，發(fā)表在PNAS雜志。
1968 年的大流行是在香港由甲型流感H3N2病毒引起的。
1968 年出現(xiàn)的H3N2 亞型病毒與 1972 年全球流感發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。此后，該亞型作為季節(jié)性甲型流感病毒傳播，每年發(fā)生的流行病比甲型 H1N1 流感和乙型流感病毒引起的流行更為嚴(yán)重。
1968 年 H3N2 大流行病毒是通過(guò)其血凝素 (HA) 中的兩個(gè)典型氨基酸替換來(lái)實(shí)現(xiàn)的。上皮細(xì)胞上的受體庫(kù)高度多樣化，病毒顆粒與一系列極低親和力受體同時(shí)相互作用導(dǎo)致異多價(jià)結(jié)合非常緊密。
親和力是血凝素與人上皮細(xì)胞上的唾液酸受體之間相互作用的結(jié)合強(qiáng)度。因?yàn)榈陀H和力單價(jià) HA-受體相互作用的分析在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，所以這種親和力范圍如何決定結(jié)合選擇性和病毒運(yùn)動(dòng)性仍然很大程度上未知。
研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于生物層干涉測(cè)量（BLI）的方法。通過(guò)在30°C的生理溫度下進(jìn)行簡(jiǎn)單的平衡結(jié)合測(cè)量來(lái)確定各個(gè) HA 受體相互作用的親和力。通過(guò)將病毒顆粒連接到 BLI 生物傳感器的表面，研究人員獲得了能夠靈敏地實(shí)時(shí)記錄小分子平衡結(jié)合和解離所需的高 HA 密度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將簡(jiǎn)單的平衡結(jié)合分析應(yīng)用于 BLI 平臺(tái)，可以準(zhǔn)確確定動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
結(jié)果表明，H3N2 受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)隨著時(shí)間的推移而演變，但與之前普遍認(rèn)為的相反，它們并未發(fā)生快速演變并維持對(duì)人型受體的高親和力和選擇性。
在確定了一系列 H3N2 病毒株的結(jié)合親和力后，研究人員可以系統(tǒng)地分析單價(jià)結(jié)合親和力如何決定多價(jià) IAV 與受體包被表面的結(jié)合親和力。他們使用涂有合成聚糖或代表天然唾液酸糖蛋白受體和LAMP1 糖蛋白的 BLI 傳感器測(cè)量了 30°C 下的病毒結(jié)合率。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)合親和力在邏輯上與病毒結(jié)合率相關(guān)，但其他因素（例如鏈長(zhǎng)度）可以進(jìn)一步影響結(jié)合率。禽類(lèi)受體對(duì)這些人類(lèi) H3N2 病毒表現(xiàn)出廣泛的親和力，并支持這種相互結(jié)合。唾液酸 (Sia) 是一組單糖，可終止附著在糖脂和蛋白質(zhì)連接聚糖上的聚糖鏈。
一般來(lái)說(shuō)，“禽類(lèi)”IAV 優(yōu)先結(jié)合 Siaα2-3Galβ 受體，而“人”IAV 更傾向于結(jié)合 Siaα2-6Galβ/Siaα2-6GalNAc 受體。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Sia連鎖型特異性細(xì)胞系的感染提供了2-3Sia和2-6Sia的親和選擇性與進(jìn)入選擇性之間的強(qiáng)相關(guān)性。
這種相關(guān)性比親和力和病毒與聚糖以固定方式固定的人工表面結(jié)合之間的相關(guān)性更強(qiáng)。隨著感染劑量的增加，表達(dá)2-6Sia的細(xì)胞系相對(duì)于表達(dá)2-3Sia的細(xì)胞系的感染選擇性降低。Sia 獨(dú)立進(jìn)入與 6SLN 親和力下降呈正相關(guān)。
需要注意的是，這些特性演變的方向隨著時(shí)間的推移而變化。通過(guò)弱結(jié)合相互作用從禽類(lèi)宿主轉(zhuǎn)移到人類(lèi)后，H3N2 最終從結(jié)合禽類(lèi)唾液酸受體轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)不同的人類(lèi)唾液酸受體。
總之，這項(xiàng)研究首次證實(shí)，對(duì)于人型受體的高選擇性和高親和力對(duì)于病毒的有效傳播都不是必需的。研究人員推測(cè)，攜帶低親和力糖蛋白的病毒可以利用上皮細(xì)胞上的受體多樣性，從而增強(qiáng)受體結(jié)合的可塑性，擴(kuò)大抗原變化的途徑。
2023-8-23 |
