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NC|上??萍即髮W(xué)免化所楊貝課題組與合作者揭示HIV-1流行重組亞型的Env蛋白結(jié)構(gòu)與免疫識(shí)別特征

      近日,上??萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所楊貝課題組中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心團(tuán)隊(duì)合作國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然通訊》(Nature Communications)上發(fā)表題為“Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs”的研究論文,報(bào)道了我國(guó)HIV-1病毒的主流亞型(即流行重組亞型CRF01_AECRF07_BC)的Env蛋白結(jié)構(gòu)與免疫識(shí)別特征,揭示了CRF01_AE亞型Env蛋白在V1區(qū)域的獨(dú)有特征及其與該亞型的廣譜中和抗體逃逸能力之間的關(guān)系,并闡明了第一株分離自CRF01_AE感染個(gè)體的廣譜中和抗體新型中和機(jī)制。該研究拓寬了對(duì)于HIV-1行重組亞型的認(rèn)識(shí),為后續(xù)針對(duì)我國(guó)主流HIV-1亞型開(kāi)展免疫聚焦型疫苗設(shè)計(jì)和相關(guān)廣譜中和抗體的應(yīng)用開(kāi)發(fā)提供了理論依據(jù)。


人類(lèi)免疫缺陷病毒I型(HIV-1是艾滋病流行的肇因。位于HIV-1病毒表面的Env蛋白三聚體是介導(dǎo)病毒侵染宿主細(xì)胞的關(guān)鍵分子,也是病毒顆粒表面唯一可被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別的靶標(biāo),因而一直是艾滋病疫苗研發(fā)的焦點(diǎn)。然而,HIV-1病毒超高的基因組變異性賦予了Env蛋白高度的序列多樣性,同時(shí)Env蛋白也具有豐富多變的糖基化修飾,這些因素使得艾滋病疫苗的傳統(tǒng)研發(fā)遭遇巨大困難。近年來(lái),研究人員從極少數(shù)HIV-1慢性感染人群中陸續(xù)分離獲得了一系列廣譜中和抗體(bNAbs),它們可以識(shí)別Env蛋白表面不容易發(fā)生變化的功能性區(qū)域,從而對(duì)于不同的HIV-1病毒株系均表現(xiàn)出優(yōu)越的中和效力。廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)為困頓中的艾滋病疫苗研發(fā)指引了新的方向,促使了結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的免疫聚焦型疫苗策略在艾滋病疫苗研發(fā)中的應(yīng)用。該策略的核心思想是通過(guò)結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的反向蛋白質(zhì)工程設(shè)計(jì),在屏蔽無(wú)效表位的同時(shí)將廣譜中和抗體的抗原表位特異性地呈遞給宿主免疫系統(tǒng),從而使宿主免疫應(yīng)答聚焦在這些保守的免疫脆弱點(diǎn)區(qū)域,進(jìn)而引發(fā)有效和廣的體液免疫反應(yīng)來(lái)預(yù)防未來(lái)的感染。


免疫聚焦型疫苗策略的開(kāi)展不僅需要廣譜中和抗體抗原表位的指引,也需要對(duì)Env蛋白的結(jié)構(gòu)與抗原特征進(jìn)行全面掌握。當(dāng)前針對(duì)Env蛋白的結(jié)構(gòu)與抗原特征研究均集中于在歐、美、非洲流行的A、B、C亞型,對(duì)于在亞洲尤其是我國(guó)占主導(dǎo)地位的流行重組CRF01_AECRF07_BC鮮有相關(guān)報(bào)道。此外,僅少數(shù)廣譜中和抗體從感染流行重組個(gè)體中分離,且它們的抗原表位與中和機(jī)制也尚未得到充分闡釋。上述信息的缺乏阻礙了們對(duì)于流行重組亞型Env蛋白的結(jié)構(gòu)與免疫原性的認(rèn)識(shí),也不利于免疫聚焦型疫苗研發(fā)策略在我國(guó)的開(kāi)展及應(yīng)用,在此背景下,楊貝課題組與合作者開(kāi)展了深入的研究。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用單分子冷凍電鏡技術(shù)與生物大分子質(zhì)譜全面揭示了CRF01_AECRF07_BC代表型株系的Env蛋白結(jié)構(gòu)與糖基化修飾(圖1a-c)。隨后從上述研究中獲得的線索出發(fā),對(duì)當(dāng)前數(shù)據(jù)庫(kù)中六千余條不同亞型的Env蛋白的V1區(qū)域進(jìn)行了跨亞型對(duì)比和分析。結(jié)果顯示,相比于其他亞型,CRF01_AE亞型的V1區(qū)域長(zhǎng)度顯著增長(zhǎng)(圖1d),且糖基化修飾位點(diǎn)數(shù)目顯著增多(圖1e-f)。進(jìn)一步對(duì)中和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)V1區(qū)域特征的關(guān)聯(lián)分析顯示CRF01_AE亞型V1區(qū)域的上述特征會(huì)明顯削弱兩類(lèi)廣譜中和抗體(分別靶向Env蛋白的apexV3區(qū)域)對(duì)CRF01_AE亞型的中和效果(圖1g-h)。上述研究結(jié)果提示,應(yīng)盡量避免在CRF01_AE亞型的流行區(qū)域開(kāi)展靶向ApexV3區(qū)域的免疫聚焦型疫苗或廣譜中和抗體的臨床試驗(yàn)。

F6是第一株分離自CRF01_AE感染個(gè)體的廣譜中和抗體。研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示了F6Env蛋白上的詳細(xì)抗原表位(圖2a),并進(jìn)一步通過(guò)結(jié)構(gòu)分析與功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證闡明F6新型中和機(jī)制(圖2b:F6一方面通過(guò)變構(gòu)效應(yīng)擾動(dòng)Env蛋白三聚體Apex區(qū)域的穩(wěn)定性,破壞Env蛋白與宿主CD4受體的結(jié)合,另一方面通過(guò)誘導(dǎo)三聚體的解體來(lái)阻礙Env蛋白介導(dǎo)的病毒包膜與細(xì)胞膜的融合,進(jìn)而抑制病毒對(duì)于宿主的入侵(圖2b。



2023-9-7
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